發(fā)布時間:2020年04月20日 來源:中國化學會
“ 新型冠狀病毒(COVID-19)正在迅速傳播,科學家正在努力研究可對其進行有效治療的藥物。磷酸氯喹是一種用于治療瘧疾的老藥,在中國進行的多種臨床試驗中顯示出對COVID-19相關肺炎的明顯療效和可接受的安全性。在各國抗疫過程中,氯喹已被視為“新冠明星藥”。甚至該藥物被建議納入中華人民共和國國家衛(wèi)生委員會發(fā)布的下一版《由COVID-19引起的肺炎的預防、診斷和治療指南》,以在更大范圍內(nèi)治療人們對COVID-19的感染。那么,氯喹用于治療新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是什么機制?臨床使用中又需要注意哪些問題?”
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氯喹簡介
2020年2月17日,國務院召開一條新聞發(fā)布會報道磷酸氯喹這種用于治療瘧疾的舊藥已經(jīng)在臨床中證明對COVID-19相關性肺炎具有明顯的療效和可接受的安全性。
氯喹
氯喹(Chloroquine),分子式:C18H26ClN3,氯喹是一種抗瘧疾藥物,本品主要用于治療瘧疾急性發(fā)作,控制瘧疾癥狀。還可用于治療肝阿米巴病、華支睪吸蟲病、肺吸蟲病、結(jié)締組織病等。另可用于治療光敏性疾患,如日曬紅斑癥。
作用機制:
本品與核蛋白有較強的結(jié)合力,通過喹啉環(huán)上帶負電的7-氯基與DNA的鳥嘌呤上的2-氨基接近,使氯喹插入到DNA的雙螺旋兩股之間。與DNA形成復合物,從而阻止DNA的復制與RNA轉(zhuǎn)錄。氯喹還能抑制磷酸摻入瘧原蟲的DNA與RNA,由于核酸的合成減少,而干擾瘧原蟲的繁殖。而新型冠狀病毒,主要通過與人細胞表面上的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 2(ACE2)受體結(jié)合,然后侵入人體細胞。氯喹可一方面通過抑制冠狀病毒與人體細胞 ACE2 受體的結(jié)合,抑制病毒的侵入,另一方面氯喹是一種堿性化合物,可提高內(nèi)體 pH 值,能阻斷冠狀病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒等 pH依賴性病毒的復制。此外,氯喹具有免疫調(diào)節(jié)作用,可減少免疫病理性損傷,可抑制 TNF-α和 IL-6 的產(chǎn)生和釋放,氯喹的抗炎作用也可減少免疫病理性損傷。
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相關研究進展與報道
3月27日,據(jù)歐聯(lián)社報道,盡管法國醫(yī)學界和一些專家,針對新冠肺炎患者是否可以使用“羥氯喹”藥物存在爭議,但法國總統(tǒng)馬克龍依據(jù)醫(yī)療科研團隊短暫的臨床成果和建議,決定批準醫(yī)生使用羥氯喹治療新冠肺炎患者。據(jù)報道,法國醫(yī)學家哈烏爾特領導的醫(yī)療團隊宣布75%的新冠肺炎患者在服用羥氯喹6天后已痊愈。但法國醫(yī)學界的一些專家表示,羥氯喹主要成分的藥性和副作用一直備受質(zhì)疑,絕不能草率用藥。
3月25日,鐘南山院士向歐洲專家展示了一份報告:使用氯喹后,在10天到14天的潛伏期內(nèi),帶有新冠病毒RNA的疑似病人轉(zhuǎn)陰的比例很高。鐘南山院士講解道,在對比治療數(shù)據(jù)中,使用氯喹的組RNA轉(zhuǎn)陰的比例是91.4%、95.9%,而對照組是57.4%。
2月29日,國家衛(wèi)健委網(wǎng)站公布了《關于調(diào)整試用磷酸氯喹治療新冠肺炎用法用量的通知》。 磷酸氯喹用于新冠肺炎治療適用于18歲~65歲成人。體重50kg以上者每次500mg、每日2次,療程7天;體重50kg及以下者第1、2天每次500mg、每日2次,第3~7天每次500mg、每日1次,療程7天。
2月19日,國家衛(wèi)健委發(fā)布了《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》(下簡稱“第六版方案”),此前版本中“目前沒有確認有效的抗病毒治療方法”的說法,在新版本中未再出現(xiàn)。連日來呼聲很高的磷酸氯喹、阿比多爾被納入其中,作為抗病毒治療的試用藥物。
截至2月17日,將近150項針對新冠肺炎的臨床藥物試驗在進行中,試驗的藥物包括瑞德西韋、磷酸氯喹以及各種中藥。2月17日,科技部生物中心副主任孫燕榮表示,療效專家組經(jīng)過認真細致的研討,最后達成一致意見,一致認為磷酸氯喹是一個上市多年的老藥,用于廣泛人群治療的安全性是可控的?;谇捌谂R床機構(gòu)所開展的臨床研究,結(jié)果可以明確磷酸氯喹治療新冠肺炎具有療效?;诋斍芭R床救治的迫切需求,專家一致推薦,應當盡快將磷酸氯喹納入到新一版的診療指南,擴大臨床適用范圍。
截至2月15日,正在十多家醫(yī)院開展臨床研究,累計入組患者超過100例。臨床結(jié)果初步顯示,磷酸氯喹對新冠肺炎有一定的治療效果。
1月25日,中國科學院武漢病毒研究所與軍事科學院軍事醫(yī)學研究院公布的聯(lián)合研究結(jié)果顯示:在 Vero E6細胞上,磷酸氯喹的EC50(半數(shù)有效濃度)=1.13μM,說明在細胞水平上磷酸氯喹能有效抑制新型冠狀病毒(SARS-COV-2)。
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注意事項
來源:國家衛(wèi)生健康委辦公廳 國家中醫(yī)藥管理局辦公室
1.服藥后可有食欲減退、惡心嘔吐、腹瀉等反應;還可出現(xiàn)皮膚瘙癢、紫癜、脫毛、毛發(fā)變白,濕疹和剝脫性皮炎、牛皮癬;頭重、頭痛、頭昏、耳鳴、眩暈、倦怠、睡眠障礙、精神錯亂、視野縮小、角膜及視網(wǎng)膜變性等。
2.長期使用,可產(chǎn)生抗藥性(多見于惡性瘧)。
3.本品對角膜和視網(wǎng)膜有損害,因此長期服用本品治療以前,應先作眼部詳細檢查,排除原有病變,60歲以上患者宜勤檢查,以防視力功能損害。
4.氯喹還可損害聽力,妊娠婦女大量服用可造成小兒先天性耳聾,智力遲鈍等。
5.氯喹偶可引起竇房結(jié)的抑制,導致心律失常、休克,嚴重時可發(fā)生阿斯綜合征,而導致死亡。
6.溶血、再障、可逆性粒細胞缺乏癥、血小板減少等較為罕見。
7.該藥在成人中的致死劑量2-4g,而且是急性致死。
8.磷酸氯喹用于新冠肺炎治療適用于18~65歲的患者,并根據(jù)患者體重差異化調(diào)整磷酸氯喹的用法用量。
9.明確使用禁忌癥和相對禁忌癥,包括:處于妊娠期的女性患者;明確對4-氨基喹啉類化合物過敏的患者;患有心律失常(如傳導阻滯)、慢性心臟病的患者;患有慢性肝、腎疾病并達到終末期的患者;已知患有視網(wǎng)膜疾病、聽力減退或聽力喪失的患者;已知患有精神類疾病的患者;皮膚疾?。òㄆふ睢⑵ぱ?、銀屑?。?;葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥;因原有基礎疾病必須使用洋地黃類藥物、保泰松、肝素、青霉胺、胺碘酮、卞普地爾、多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、阿奇霉素、阿司咪唑、紅霉素、克拉霉素、泊沙康唑、美沙酮、普魯卡因胺、氫氯噻嗪、斯帕沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、西沙比利、吲達帕胺、氯丙嗪、鏈霉素、青霉胺、氯化銨、昂丹司瓊、阿撲嗎啡、奧曲肽單胺氧化酶抑制劑、氟羥強的松龍等藥物的患者。
10.使用磷酸氯喹治療新冠肺炎的患者,用藥前必須心電圖檢查正常,禁止同時使用喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及其他可能導致QT間期延長的藥物。同時,保證患者體內(nèi)電解質(zhì)水平(鉀、鈉、氯)和血糖、肝腎功能正常;應當注意與其他藥物的相互作用,不建議同時應用包括磷酸氯喹在內(nèi)的3種及以上抗病毒藥物;密切關注用藥后的不良反應,出現(xiàn)不可耐受的毒副作用時應當停止使用;嚴格按照《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》要求,做好不良反應監(jiān)測和報告工作,切實保證用藥安全。
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結(jié)論
COVID-19 是國際關注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。根據(jù)最近的報道,氯喹在限制SARS-CoV-2(COVID-19病毒引起)的體外復制方面有效。但是也有報道說目前開展的實驗證據(jù)與研究項目絕大多數(shù)屬于小樣本量、觀察性與非隨機性實驗,很難得出正確的結(jié)論,甚至可能危害大于收益。因此,藥物的長期安全性、有效性還需要更多的臨床證據(jù)去檢驗,相信實踐是檢驗真理的唯一標準。
參考文獻
1. A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVID-19,2020.
2. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies,2020.
3. Drug treatment options for the 2019-new coronavirus (2019-nCoV). Biosci Trends. 2020.
4. Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today’s diseases? Lancet Infect Dis 2003.
5. Chloroquine for the 2019 novel coronavirus SARSCoV-2. Int J Antimicrob Agents 2020:105923.
6. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 2020.
(來源:化學通訊微信公眾號 甄文瑤/撰稿)